Gilson Lima.
O
desrespeito e desconsideração com a vida e aos profissionais de saúde nessa pandemia
tem sido entristecedor. Desconsideram a fadiga cognitiva das equipes médicas e
inundam as redes com um amontoado de informações inúteis; a falsa esperança; o
uso político; o marketing clínico baseado em fantasia. É muito triste esse tipo
de gentalha que faz um estrago tão grande quando o vírus. (Gilson Lima).
As chances são de que nós (como
espécie) estaremos combatendo esta epidemia sem nenhuma arma farmacológica
particularmente surpreendente até o final desse primeiro surto pandêmico do SARS-Cov-2.
Eventualmente, teremos algumas experimentais, mas eu
aconselho as pessoas, especialistas e políticos a não ficarem empolgados com as
perspectivas de que novas terapias venham subindo a colina para nos
ajudar. As chances de isso acontecer a tempo de fazer qualquer coisa sobre
o surto atual são muito pequenas. Iremos por meses,
anos, com as opções terapêuticas que temos agora. Olhe ao seu redor: o que
temos hoje é com o que temos que trabalhar. (Derek Lowe).
Certa feita um velho encontrou um vírus na estrada e perguntou: para
onde você está indo? O vírus respondeu que estaria indo matar 10.000 pessoas em
uma certa cidade. Dias depois, o velho encontrou novamente o vírus e perguntou:
porque você matou 100.000? O vírus respondeu: eu matei apenas 10.000, o resto
morreu de medo.
De
imediato quero esclarecer que esse material não é original é uma extração de
uma revisão de vários artigos de fontes científicas confiáveis (considerando o quadro atípico que estamos vivendo). Dentro do possível, coloquei os links para
que possam navegar nas fontes diretas citadas pelos posts e materiais que descrevi e analisei.
Como sabemos a mortalidade do coronavírus
(dentre indivíduos que chegam ao diagnóstico) é de 2-3%. Observem que esta é
uma mortalidade menor que sepse ou infarto do miocárdio e nunca um sistema
moderno de saúde foi tão estressado por uma epidemia. O que coloca esse vírus
num lugar singular e é sobre o enfrentamento com esse vírus, o SAR-Cov-2, que focaremos aqui.
O
que sabemos até agora sobre a hidroxicloroquina?
Vou fazer um
apanhado de vários artigos científicos que analisei. Extraindo deles o que me
parece essencial para entender também a insanidade da panaceia e
jogos de interesses comerciais e políticos que foi disparados nas redes sociais
sobre usar ou não hidroxicloroquina.
Já
no início desta epidemia, a comunidade médica
criticava profissionais que tentavam vender suas terapias ortomoleculares ou
coisas do gênero que se proliferou tão rápido quando o vírus, mas ninguém tinha a dimensão
do nível de ensandecidas que estávamos cercados até mesmo de importantes lideranças
políticas.
Existem onze medicamentos de prateleira que circulam nas terapias
intensivas com ensaios clínicos e testes sendo realizados no mundo para a
COVID-19.[1] (mais adiante mostro uma
tabela detalhada desses medicamentos). Porém, é estranho porque somente a
cloroquina e a hidroxicloroquina se transformaram nessa “pandemia da solução” em toda as
redes sociais.
Se podemos marcar um momento em que essa loucura e o pandemônio explodiu envolvendo esse medicamento, foi no dia 20 de março de 2020 quando uma pesquisa francesa publicada no Science Direct e sua "descoberta mágica" caiu na rede como um enorme peixe e fluiu mais rápido que o vírus pelo mundo. Não levou muito tempo para sabermos que o peixão era uma pequena sardinha, mas a febre de interesses políticos e financeiros incendiou a ignorância movida pelo combustível so medo, e essa febre, teima em não baixar.
Essa pesquisa francesa mostrou que o tratamento com hidroxicloroquina estaria significativamente
associado à redução / desaparecimento da carga viral em pacientes com COVID-19
e seu efeito é reforçado pela azitromicina.
““... hydroxychloroquine treatment is
significantly associated with viral load reduction/disappearance in COVID-19
patients”.
Causou um pandemônio. Ao
longo desse dia foram incontáveis mensagens apontando o estudo francês,
culminando no anúncio falso do presidente Trump de que o FDA houvera aprovado em temp récord a
hidroxicloroquina para o tratamento do COVID-19.
Na verdade o que o maluco do Trump disse nem foi isso:
"We have to remove every barrier or a lot of barriers that were
unnecessary and they've done that to get the rapid deployment of safe,
effective treatments" (Temos
que remover todas as barreiras ou muitas barreiras desnecessárias e elas
fizeram isso para obter a rápida implantação de tratamentos seguros e eficazes)
Trump acha que o rigor científico do FDA seria uma barreira desnecessária.
Nesse exercício raro de sabedoria, Trump – como sabemos - não está sozinho. Muitos
argumentam que em momentos de crise devemos reduzir este rigor.
Replicou
notícias nas redes e, no entanto, esta discussão perdeu totalmente o sentido envolvendo o ecossistema clínico em hospitais de referência para incluírem este tratamento
como opção em seus protocolos.
Quando a calmaria voltou vimos que a tal pesquisa envolvia apenas seis pacientes que eram assintomáticos, vinte e dois que apresentavam sintomas de infecção do trato respiratório superior e oito apresentavam sintomas de infecção do trato respiratório inferior.
Quando a calmaria voltou vimos que a tal pesquisa envolvia apenas seis pacientes que eram assintomáticos, vinte e dois que apresentavam sintomas de infecção do trato respiratório superior e oito apresentavam sintomas de infecção do trato respiratório inferior.
Apenas vinte casos foram tratados neste estudo e mostraram uma redução
significativa do transporte viral após a comparação com os controles e uma
duração e média de transporte muito menor do que a relatada na literatura por
pacientes não tratados. A azitromicina adicionada à hidroxicloroquina foi
significativamente a mais eficiente na eliminação do vírus.
A
efetividade da hidroxicloroquina está - como já sabemos - na limitação da replicação do SARS-CoV-2
(virus causador da COVID-19) em vitro. Porem, o artigo mostrava um resultado promissor. Recomendando revisar a função
da hidroxicloroquina nestes casos virais.
O estudo terminava com uma CONCLUSÃO bombástica.
Apesar de seu
pequeno tamanho amostral, nossa pesquisa demonstrou que o tratamento com
hidroxicloroquina está significativamente associado à redução / desaparecimento
da carga viral em pacientes com COVID-19 e seu efeito é reforçado pela
azitromicina.
Agora este artigo é um aglomerado de vieses. Mas não são apenas vieses clássicos, há condutas que nem constam nos tradicionais checklists. Algo caricatural.
Foram 26 pacientes que utilizaram hidroxicloroquina versus 16
pacientes controles. Um hospital de Marselha recrutou pacientes para o tratamento
e outros centros de outras regiões recrutaram os controles. O desfecho foi
substituto: a negativação virológica do swab nasal no sexto dia.
Primeiro viés. A randomização serviria para evitar o
viés de confusão, o que não ocorreu.
O inusitado: pacientes de Marselha que recusavam o tratamento
continuavam no estudo como grupo controle! Isso provoca grande heterogeneidade
basal entre os grupos, pois pacientes que recusam são diferentes de pacientes
que aceitam. Ao recusar um tratamento os pacientes não deveriam ser incluídos
no estudo. Na verdade, em um ensaio clínico, potenciais voluntários não recusam
tratamento. O que eles recusam é entrar no estudo.
Segundo vieses comprometedor, os pacientes que se encaixavam em
critérios de exclusão (comorbidades, contraindicações à droga), eram incluídos
no estudo como grupo controle. Pacientes mais graves, antes no grupo da droga,
foram transferidos para o grupo controle.
O estudo também exclui do grupo tratamento pacientes que não completaram
o tratamento, em uma grosseira violação do princípio da intenção de tratar. Inadequadamente
denominaram isso de “loss of follow-up”, ou seja, quando ocorre perda de
acompanhamento. O que significa que pacientes que estavam participando ativamente de um estudo
clínico, em algum momento se perderam-se do acompanhamento do estudo.
No entanto, não houve perda de seguimento, os pacientes continuavam
disponíveis para ser avaliados. Na verdade, esta é uma análise por protocolo,
em que 6 dos 26 pacientes saíram do estudo: 3 porque foram para a UTI, 1 porque
morreu, 1 porque teve náusea e outro teve alta hospitalar. Dos 6, 5 pacientes
não continuaram o tratamento porque pioraram! E estes foram excluídos do grupo
controle.
Terceiro viés ocorreu por desempenho promovido por diferenças nas
condutas gerais entre os grupos. Estudo aberto, grupo tratamento em hospital
diferente do grupo controle. Devemos procurar sinais: espontaneamente 6
pacientes do grupo tratamento receberam azitromicina. Não que azitromicina vá
resolver nada, mas isto é um sinal indicativo de maior atenção ou indicação de
cuidados adjuntos.
Quarto viés foi o risco de erro aleatório. Este é claramente um estudo
pequeno, o que aumenta sobremaneira a probabilidade do erro aleatório. O
cálculo amostral traz a ilusão de 85% de "poder". No entanto, não apresenta a
premissa de positividade do swab no grupo controle e estima uma
inusitada eficácia de 50%. Algo bom demais para ser verdade para a maioria dos
tratamentos, quanto mais para este de baixa probabilidade pré-teste. Portanto,
aqui temos um estudo pequeno, com alto risco de erro aleatório. E para que um
estudo pequeno consiga demonstrar “significância estatística”, esta precisa que
ser tão grande que se torna “boa demais para ser verdade”.
Então, aqui estamos diante de um resultado laboratorial, o que
conhecemos como desfecho substituto. Mesmo que considerássemos esse resultado
confiável, ainda haveria uma grande incerteza do benefício clínico.
Por tudo isso, este é um estudo a ser descartado, por seu alto risco de
viés e acaso. Em um pensamento científico bayesiano, este estudo não aumenta a
probabilidade da hipótese ser verdadeira.
Na Suécia semana passada
interromperam o uso do medicamento após relatos de suspeita de efeitos
colaterais. Os doentes relataram cólicas, perda de visão periférica e enxaqueca
após a prescrição do medicamento. Para uma em cada 100 pessoas, a cloroquina
também pode causar arritmia cardíaca, que pode conduzir ao infarto. Foi
relatado também que receitado para tomar dois medicamentos de manhã e dois à
noite pacientes em vez de melhorar, começaram a apresentar sintomas mais
fortes, como febre e dificuldade para respirar. Bem como, câimbras e aumento
insuportável das dores de cabeça.
Os médicos entenderam que os defeitos
colaterais eram mais graves do que pensavam: "Não descartavam efeitos colaterais
graves especialmente no coração. É um medicamento de dosagem difícil".
A maioria dos pesquisadores
suecos afirmam que o certo a fazer, agora, é testar o medicamento em ensaios
clínicos para entender a segurança do protocolo. Um grande estudo está sendo
feito pela Universidade de Oxford, no Reino Unido. O medicamento também está
sendo analisado pelo estudo Remap-Cap, esforço internacional com participação
de pesquisadores de todo mundo. Itália e China também realizam testes. Um
estudo europeu chamado Discovery analisa a cloroquina, entre outras terapias,
com 3,2 mil pacientes hospitalizados com o vírus no Reino Unido, Espanha,
Alemanha, França, Suécia e Luxemburgo. Há ainda a pesquisa Solidarity, liderada
pela Organização Mundial da Saúde (OMS), com cientistas de várias partes do
planeta.
O que
sabemos sobre os ensaios pré- clínicos com a hidroxicloroquina
Os efeitos
antivirais de amplo espectro da cloroquina merecem atenção especial em um
momento em que o mundo está ameaçado pela possibilidade de uma nova pandemia da
COVID-19.
A Cloroquina é um medicamento antimalário e um
dos medicamentos conhecidos na China que em vitro indicou ter alguma eficácia.
Alguns anos atrás haviam sido relatados ensaios
com um possível antiviral - no caso a cloroquina -, sendo trabalhado para agir através de mais de um mecanismo,
provavelmente tanto na entrada do vírus quanto intracelular.
Um artigo publicado
já em 2004[2]
descreveu os benefícios potencialmente terapêuticos da cloroquina antimalárica
da quinolina em doenças virais, como HIV-1 / AIDS e síndrome respiratória aguda
grave (SARS).
Desde então, a cloroquina / hidroxicloroquina foi adotada para tratar
pacientes infectados pelo HIV-1 em ensaios clínicos, e novos estudos sobre sua
atividade antiviral foram obtidos em estudos in vitro.
Na frente do HIV /
AIDS, a cloroquina (250 mg duas vezes ao dia) foi administrada a pacientes
infectados pelo HIV-1 com cargas virais basais acima de 50.000 cópias por ml,
em combinação com lamivudina (150 mg duas vezes ao dia) e hidroxiureia (500 mg
duas vezes ao dia) em um ensaio clínico em andamento na Índia[3].
A discrepância
entre os dois estudos, além das diferenças no desenho e nos pacientes
inscritos, provavelmente reflete as diferentes dosagens de cloroquina /
hidroxicloroquina.
Essa parte não deve ser surpreendente - os
modos reais de ação da cloroquina contra os parasitas da malária ainda não
foram sequer completamente esclarecidos.
A cloroquina foi também testada em
outras enfermidades como câncer e a cloroquina (usada em vários regimes de
quimioterapia) não se teve o efeito que as pessoas pensavam.
No entanto, a
cloroquina / hidroxicloroquina pode, portanto, ser uma opção valiosa a ser
testada em combinações antirretrovirais de baixo custo, mas são necessários
estudos prospectivos randomizados, em dupla ocultação, para avaliar a
contribuição da cloroquina/ hidroxicloroquina como parte de um regime
antirretroviral.
Existem
vários ensaios em andamento nas instalações chinesas, alguns em combinação com
outros agentes, como o remdesivir. Naturalmente, a cloroquina é considerada um recurso antimalárico há muitas décadas, mas possui várias responsabilidades de danos, incluindo
convulsões, danos à audição, retinopatia e efeitos repentinos na glicose no
sangue. Portanto, será importante estabelecer o quão eficaz é e quais doses
serão necessárias. Assim como nos candidatos a vacinas, é possível causar mais
danos ao tratamento apressado do que a própria doença, precisando ter claro que mesmo tomando a hidroxicloroquina em curto
prazo em baixas doses e mesmo depois de interromper a medicação será necessário
monitorar e realizar exames de Neuro-Oftalmologia e Cardiovascular pelo resto da
sua vida.
Relatos de fatos e pesquisas até 11 de abril de 2020 sobre os efeitos da hidroxicloroquina na COVID-19
Existem dados novos sobre a terapia com
hidroxicloroquina, mas os números não esclareceram nada. O primeiro é um resumo do grupo da IHU de
Marselha, do Dr. Didier Raoult. Apresenta 1061 pacientes tratados por pelo
menos 3 dias com a combinação hidroxicloroquina / azitromicina, com seguimento
de pelo menos 9 dias. Ele inclui a declaração "98% dos pacientes
curados até agora" e diz também "Nenhuma toxicidade cardíaca foi
observada" e também diz que os números de mortalidade foram melhorados
nesses pacientes em comparação com outros que recebem tratamento padrão sem
esse tratamento.
Também existe uma outra - versão com uma tabela de dados sobre esses mesmos pacientes
(ainda não há manuscrito completo). O estudo não inclui nenhum tipo de grupo de
controle, nem uma comparação com os outros pacientes mencionados no resumo.
Conclusões indicam que o tratamento a curto prazo
com hidroxicloroquina é seguro, mas a adição de azitromicina pode induzir
insuficiência cardíaca e mortalidade cardiovascular, potencialmente devido a
efeitos sinérgicos no comprimento do intervalo QT. Sugere-se cuidados se essa
combinação quando usada no gerenciamento de Covid-19.
Intervalo QT é o intervalo que se mede desde o início do complexo QRS até o
final da onda T. Representa a duração da sístole elétrica ventricular
(despolarização e repolarização ventricular). O intervalo QT inclui o intervalo QRS,
o segmento ST e a onda T.
Numa grande colaboração multinacional apresentou-se dados
obtidos de sistemas de saúde (dados de reclamações ou registros médicos
eletrônicos) na Alemanha, Japão, Holanda, Espanha, Reino Unido e EUA. (1)
comparando a segurança da hidroxicloroquina em pacientes com artrite reumatoide
(AR) - (956 versus pacientes (310.350
deles) em uso de outro medicamento comum para a AR, a sulfassalazina,
(2). Comparou-se a segurança da combinação de hidroxicloroquina e azitromicina
tomadas em conjunto (em 323.122 pacientes) versus a combinação de
hidroxicloroquina e outro antibiótico comum, a amoxicilina (em 351.956
pacientes). Nada demonstrou de preciso nessas grandes
bases de dados.
A boa notícia é que a comparação hidroxicloroquina (HCQ)/sulfassalazina não mostra diferenças reais nos eventos adversos
ao longo de um mês de tratamento. É importante observar que a sulfassalazina
não é a medicação livre de efeitos colaterais em toda a farmacopeia, mas não
foi associada (por exemplo) ao prolongamento do intervalo QT, que é uma das
coisas com que se preocupa com a hidroxicloroquina.
Concluiu-se que a monoterapia a curto prazo com HCQ parece ser segura, mas observa que a
dosagem a longo prazo de HCQ está realmente ligada ao aumento da mortalidade
cardiovascular.
O problema surge com a combinação de azitromicina
(AZM). Como muitos antibióticos (embora não amoxicilina), o AZM está de fato
ligado ao prolongamento do intervalo QT em alguns pacientes, que acontece
quando é administrado juntamente com o HCQ. Sugerem:
“É
preocupante identificar riscos significativos para usuários de combinação de
HCQ + AZM, mesmo a curto prazo, conforme proposto para o tratamento com
COVID19, com um risco aumentado de 15 a 20% de angina / dor no peito e
insuficiência cardíaca e um risco duplo de doenças cardiovasculares.
mortalidade no primeiro mês de tratamento”.
Isso não é nada bom.
A pergunta é porque o grupo de pesquisa de Raoult não observou eventos cardíacos em seus
estudos até agora, como eles conseguiram ter tanta sorte?
Os autores do estudo amplo afirmam novamente:
Enquanto o mundo aguarda os resultados de ensaios clínicos para a eficácia antiviral do HCQ no tratamento da infecção por SARS-Cov2, este estudo internacional em larga escala da rede de dados do mundo real nos permite considerar a segurança dos medicamentos mais populares em consideração. O HCQ parece ser razoavelmente seguro na análise direta e comparativa para uso a curto prazo, mas quando usado em combinação com AZM, essa terapia acarreta o dobro do risco de morte cardiovascular em pacientes com AR. Enquanto usamos a experiência coletiva de um milhão de pacientes para aumentar nossa confiança nas evidências relacionadas ao perfil de segurança, as evidências atuais sobre a eficácia do HCQ + AZI no tratamento da covid-19 são bastante limitadas e controversas.
É o que aponta também um resumo de um manuscrito em revisão no The New England Journal of Medicine (NEJM.org) que infelizmente flutuando no Twitter acelerando conclusões apressadas. Aparentemente, é um estudo realizado em Detroit com 63 pacientes consecutivos admitidos com infecção por coronavírus, sendo 32 designados para receber terapia com hidroxicloroquina e os demais para tratamento padrão.
Portanto, este não é novamente
um grande estudo e é bastante semelhante em tamanho ao estudo de Wuhan um
ensaio clínico de hidroxicloroquina de Wuhan da Universidade de Zhejiang com 31
pacientes no grupo de tratamento e 31 no grupo de controle. A idade mediana foi
de 44,7 anos, a proporção homem-mulher quase uniforme. Ambos os grupos
receberam atendimento padrão (oxigenoterapia, medicamentos antivirais,
antibióticos - presumivelmente contra suspeita de pneumonia bacteriana - e
imunoglobulina, com ou sem corticosteroides). Além disso, o grupo de tratamento
recebeu 5 dias de hidroxicloroquina, 200 mg duas vezes por dia. Todos foram
diagnosticados com doença (relativamente) leve, mas todos tiveram pneumonia por
tomografia computadorizada. Mais pacientes no grupo de tratamento apresentaram
febre e tosse em comparação ao grupo controle. Após cinco dias de tratamento, o grupo de tratamento
mostrou melhorias significativas em comparação aos controles na febre, tosse e
pneumonia (por tomografia computadorizada). Este é realmente o primeiro
estudo controlado a mostrar benefícios para a terapia com cloroquina ou
hidroxicloroquina contra o coronavírus - pode parecer estranho dizer isso, mas
todos os relatórios positivos que tivemos até agora são relatos anedóticos e
estudos abertos sem grupos de controle.
Esse não foi o caso do trabalho de revisão no NEJM. No resumo preciso do trabalho, o tratamento com HCQ foi realmente
associado a piores
resultados.
Temos
também um outro novo estudo em pré impressão no Brasil da Fundação
de Medicina Tropical Dr. Heitor Vieira Dourado, Manaus com uma equipe multinacional. Um estudo que – aparentemente –
desconsiderou os ensaios clínicos in vitro de hidroxicloroquina
(HCQ) como mais seguro e mais eficaz em doses mais baixas.
Esse estudo registrou 81 pacientes em um teste de
alta dose de cloroquina (não como indicado para hidroxicloroquina, inicialmente) (600
mg duas vezes ao longo de dez dias, dose total 12g) ou baixa dose (450 mg duas
vezes no primeiro dia, qd a partir de então nos próximos dias, dose total de
2,7 g). Todos os pacientes também receberam azitromicina e ceftriaxona
(um antibiótico cefalosporina). Os pacientes com altas doses apresentaram
prolongamento mais severo do intervalo QT e houve uma tendência a maior
letalidade em comparação à baixa dose. A taxa geral de mortalidade em ambos
estudos foi de 13,5% (até o momento), o que, segundo os autores, se sobrepõe claramente
à taxa histórica de mortalidade de pacientes que não recebem cloroquina. Os
autores realmente tiveram que parar de recrutar pacientes para altas doses do
estudo devido aos eventos cardiovasculares, mas continuam a inscrever pessoas
no grupo de baixas doses para analisar a mortalidade geral.
Em síntese, são vários relatos de efeitos
cardíacos, incluindo cardiomiopatia e prolongamento do intervalo QT no uso da
HCQ em pacientes da COVID-19. Foram também relatados casos pós-comercialização
de cardiomiopatia fatal e com risco de vida com o uso de PLAQUENIL (uma marca
comercial da Hidroxicloroquina). Os pacientes podem apresentar bloqueio
atrioventricular, hipertensão pulmonar, síndrome do seio doente ou complicações
cardíacas.
A hidroxicloroquina tem dado mostra de ser relativamente
segura, para uso a curto prazo e na dosagem baixa para Covid-19 com 200mg no
primeiro dia de iternação, uma vez por dia seguindo assim por mais quatro dias. No entanto, o
estresse cardiovascular de ter o Covid 19 é uma preocupação real. Como já
afirmei antes é preciso considerar que mesmo
ao tomar apenas em curto prazo e mesmo depois de interromper a medicação é
necessário realizar exames de Neuro-Optamologia e Cardiovascular pelo resto da
sua vida.
Temos também relatos de casos na França. Na França um Hospital depois de um mês utilizando
HCQ em dose baixa por 4-5 dias também associou em
mortes e a um aumento de problemas cardíacos e mostrou ainda maiores problemas
com a dose alta. Uma questão que se afirma é que a maior diferença é que os
estudos estão sendo usados na UTI após o avanço da doença.
Na França também encontramos relatos de outras
áreas bem-sucedidas, eles iniciam o medicamento mais cedo, antes de causar
danos nos pulmões para manter as pessoas afastadas do hospital com dose baixa e
tendo bons resultados em manter as pessoas fora do hospital. Com curto prazo e
em dose baixa reduz bastante a chance extremamente baixa de efeitos colaterais.
O mecanismo HCQ interfere na replicação viral, mas deve
ser administrado precocemente antes que a concentração viral seja muito alta e
antes que ocorram danos ao tecido.
Verificamos também pesquisas que usam grupos de controle que não são
bem compatíveis na linha de base (sem correspondência), correm o risco de
conclusões falsas. Digo isso também porque existem relatos diferentes também na
França de quem tomou PLAQUENIL tiveram efeitos colaterais horríveis, mesmo tomando
dose baixa e apenas em curto prazo e mesmo depois de interromper a medicação
vão necessitar realizar exames de Neuro-Oftalmologia e Cardiovascular pelo resto
da sua vida.
É necessário destacar também a importância do
zinco quando associada à HCQ. O aumento
relativamente moderado de zinco tem também sido utilizado. O zinco e a
vitamina D também já demonstraram eficácia na redução das doenças respiratórias
virais, tanto em estudos clínicos quanto in vitro. A deficiência de ambos
também resulta em comprometimento imunológico grave. Em um nível molecular, o
zinco interfere nas proteases virais e na polimerase do coronavírus. A
deficiência de vitamina D está correlacionada com o desenvolvimento da Síndrome
de Desconforto Respiratório Agudo (SDRA), pois estimula o sistema imunológico
e reduz a inflamação.
Mas todo o cuidado é pouco sobre a vitamina D por se
tratar de substância lipossolúvel que se dissolvem
nas gorduras (lipídios) e são armazenadas no fígado e no tecido adiposo e
consumidas em demasia, elas podem se acumular e causar efeitos prejudiciais. A
Vitamina D não é solúvel como são outras
vitaminas como por exemplo a vitamina C e as do complexo B que se dissolvem na água e são
eliminadas na urina.
Por fim, como disse no início do texto circulou pela rede que os
fabricantes de medicamentos prescritos já solicitaram - e receberam do FDA -
aprovação especial sobre tratamento potencial da hidroxicloroquina para
COVID-19 e o FDA aprovou sob o rótulo de condições raras.
Mesmo tendo circulado informações de que condições raras
implicam em uma aprovação especial reservada para medicamentos comprovadamente
eficazes e prováveis de serem usados por menos uma pequena quantidade de
pessoas por vez (menos de 250.000), essa notícia é falsa.
É importante esclarecer que o FDA não aprovou esses medicamentos
para o tratamento dessa doença. Em seu último comunicado à imprensa, o FDA expressou que:
“tem trabalhado em estreita colaboração com outras agências
governamentais e centros acadêmicos que estão investigando o uso da droga
cloroquina, já aprovada para o tratamento da malária, lúpus e artrite
reumatoide, para determinar se pode ser usada no tratamento de pacientes com
COVID-19 leve a moderadas para reduzir potencialmente a duração dos sintomas,
bem como, a disseminação viral, o que pode ajudar a impedir a propagação da
doença. Estudos estão em andamento para determinar a eficácia do uso de
cloroquina no tratamento do COVID-19”.
Certamente notícias falsas e estímulos de interesses políticos ou
comerciais da hidroxicloroquina tem reforçado seu uso em todo o mundo.
Eu
recomendaria cuidados e junto com esses cuidados na prescrição recomendaria
também seguir o dinheiro para ver onde as coisas estão se resolvendo.
Para se ter uma ideia da quantidade de novos programas
terapêuticos e de medicamentos de prateleira que estão na fila reaproveitados
para serem aprovados em uso humano na COVID-119. Extraio do artigo da Nature
Biotechology que entra em detalhes sobre eles.
Vejamos,:por fim seguu uma lista de novos
programas terapêuticos já conhecidos pela comunidade científica internacional .
MARÇO DE 2020
Development programs for new COVID-19
therapeutics
Company/group
|
Technology
|
Organization type
|
AbCellera Biologics; Eli Lilly
|
Antibody
|
Pharma/big biotech
|
AstraZeneca
|
Antibody
|
Pharma/big biotech
|
Takeda Pharmaceutical
|
Antibody
|
Pharma/big biotech
|
Vir Biotechnology; Biogen
|
Antibody
|
Pharma/big biotech; Biotech
|
Beroni Group; Tianjin University
|
Antibody
|
Biotech; Academic
|
Celltrion
|
Antibody
|
Biotech
|
Distributed Bio
|
Antibody
|
Biotech
|
Emergent BioSolutions
|
Antibody
|
Biotech
|
Eutilex
|
Antibody
|
Biotech
|
GC Pharma
|
Antibody
|
Biotech
|
GigaGen
|
Antibody
|
Biotech
|
Harbour BioMed; Mount Sinai
|
Antibody
|
Biotech; Academic
|
ImmunoPrecise Antibodies; EVQLV
|
Antibody
|
Biotech
|
Junshi Biosciences; Chinese Academy of Sciences
|
Antibody
|
Biotech; Academic
|
Kamada
|
Antibody
|
Biotech
|
Medicago; Laval University
|
Antibody
|
Biotech; Academic
|
Regeneron Pharmaceuticals
|
Antibody
|
Biotech
|
Twist Bioscience; Vanderbilt University Medical Center
|
Antibody
|
Biotech; Academic
|
Vanderbilt University Medical Center; Ology Bioservices
|
Antibody
|
Biotech; Academic
|
Vir Biotechnology; WuXi Biologics
|
Antibody
|
Biotech
|
Vir Biotechnology; Xencor
|
Antibody
|
Biotech
|
Vir Biotechnology; Generation Bio
|
Antibody; Gene therapy
|
Biotech
|
AlloVir; Baylor College of Medicine
|
Cell therapy
|
Biotech; Academic
|
Cidara Therapeutics
|
Fusion protein
|
Biotech
|
Sorrento Therapeutics
|
Fusion protein
|
Biotech
|
NanoViricides
|
Nanoparticle
|
Biotech
|
CEL-SCI Corporation; University of Georgia
|
Peptide
|
Biotech
|
Enanta Pharmaceuticals
|
Small molecule
|
Biotech
|
Insilico Medicine
|
Small molecule
|
Biotech
|
Sirnaomics
|
siRNA
|
Biotech
|
Vir Biotechnology; Alnylam Pharmaceuticals
|
siRNA
|
Biotech
|
RA Capital
|
Small molecule
|
Investor
|
Flanders Institute for Biotechnology (VIB); Ghent University
|
Antibody
|
Academic
|
National Institutes of Health (NIH)
|
Antibody
|
Academic
|
Abaixo o quadro das drogas reaproveitadas no desenvolvimento clínico da
CIVID-19 (artigo da Nature
Biotechnology)
QUADRO
1 DROGAS REAPROVEITADAS SELECIONADAS NO DESENVOLVIMENTO CLÍNICO PARA
TRATAR COVID-19
Droga ou coquetel
|
Empresa originadora
|
Status e mecanismos
|
Ensaios clínicos (data de publicação do ensaio)
|
ASC09 / ritonavir, lopinavir / ritonavir, com ou sem umifenovir
|
Ascletis, AbbVie, Pharmstandard
|
O ASC09 é um inibidor experimental da protease do
HIV-1; ritonavir e lopinavir / ritonavir são inibidores de protease
aprovados para HIV / AIDS; o umifenovir é um inibidor de entrada
aprovado contra a gripe
|
Pelo menos três tentativas (por exemplo, ChiCTR2000029603,
2/6/20)
|
ASC09 / oseltamivir, ritonavir / oseltamivir, oseltamivir
|
Ascletis, Gilead, AbbVie
|
Veja acima; o oseltamivir é um inibidor da sialidase
aprovado para influenza
|
Um estudo (NCT04261270, 7/2/20)
|
Azvudine
|
Zhengzhou Granlen PharmaTech
|
Medicamento experimental inibidor da transcriptase reversa
contra HIV-1 / AIDS
|
Uma tentativa (ChiCTR2000029853, 15/2/20)
|
Várias combinações de baloxavir marboxil / favipiravir e
lopinavir / ritonavir
|
Shionogi, Toyama Chemical
|
O baloxavir marboxil é um inibidor da endonuclease dependente de
Cap e o favipiravir é um inibidor da RNA polimerase dependente de RNA análogo
à guanina, aprovado para influenza A e B; Veja acima
|
Duas tentativas (ChiCTR2000029544, 2/3/20; ChiCTR2000029548,
2/4/20)
|
Várias combinações de darunavir / cobicistate isoladamente ou
com lopinavir / ritonavir e timosina α1
|
Janssen, Gilead
|
O darunavir e o cobicistate são, respectivamente, um inibidor da
protease do HIV-1 e um inibidor da enzima do citocromo P450 (CYP) 3A,
aprovado como uma combinação contra o HIV-1 / AIDS. A timosina α1 é um
agente estimulador da resposta imune
|
Dois ensaios (NCT04252274, 5/5/20; ChiCTR2000029541, 2/3/20)
|
Remdesivir
|
Gilead
|
Pró-fármaco de fosforamidato de um análogo de adenina usado para
surtos de vírus Ebola e Marburg (estrutura semelhante aos inibidores
aprovados da transcriptase reversa do HIV)
|
Dois ensaios (NCT04252664, 2/5/20; NCT04257656, 6/6/20)
|
Cloroquina ou hidroxicloroquina
|
Shanghai Zhongxi Pharmaceutical, Shanghai Ziyuan Pharmaceutical,
Wuhan Wuyao Pharmaceutical
|
Inibidor da fusão da acidificação endossômica
|
Pelo menos dez tentativas (por exemplo, ChiCTR2000029826,
2/2/20; NCT04261517, 14/2/20)
|
Metilprednisolona
|
Genérico
|
Corticosteróide sintético que se liga a receptores nucleares
para amortecer citocinas pró-inflamatórias
|
Um estudo (NCT04263402, 10/2/20)
|
O interferão alfa-2b isolado ou em associação com lopinavir /
ritonavir e ribavirina
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Biogen, Merck
|
O interferão alfa-2b é uma citocina recombinante com
propriedades antivirais; a ribavirina é um derivado da
guanina; como acima
|
Dois ensaios (NCT04254874, 5/5/20; ChiCTR2000029308, 23/1/20)
|
Camrelizumabe e timosina
|
Incyte, Shanghai Hengrui Pharmaceutical
|
O camrelizumab é um anticorpo monoclonal humanizado (mAb) que
tem como alvo PD-1
|
Dois ensaios (ChiCTR2000029806, 14/2/20; NCT04268537, 14/2/20)
|
Tocilizumab
|
Produtos farmacêuticos de Chugai, produtos farmacêuticos de
Zhejiang Hisun, produtos farmacêuticos de Jiangsu Qyun
|
MAb humanizado visando a interleucina-6
|
Uma tentativa (ChiCTR2000029765, 13/2/20)
|
Nature
Biotechnology 38 ,
379-381 (2020). doi: 10.1038 / d41587-020-0003-1
Os ensaios clínicos com drogas de prateleira geram uma enorme vantagem de tempo perante a produção de novas drogas. É uma grande vantagem, mesmo que a própria droga não é exatamente um ajuste perfeito para a doença.
O que temos a destacar então?
Primeiro o composto considerado mais avançado
provavelmente é remdesivir um medicamento antiviral que é um análogo de nucleotídeo,
especificamente um análogo de adenosina, que se insere nas cadeias virais do
RNA, causando seu término prematuro.
Esses ensaios estão em desenvolvimento há
alguns anos como uma terapia com vírus RNA - foi originalmente desenvolvido
para o Ebola e foi testado contra uma lista completa de vírus RNA de fita
simples. Isso inclui os SARS e MERS (Síndrome Respiratória do Oriente Médio) que
são Síndromes dos coronavírus relacionados, de modo que a ideia é fazer um
ajuste óbvio para a Covid-19.
Outro destaque é composto é um pró-fármaco - a fosforamida (completamente cortada, deixando o composto 5-OH ativo
GS-44-1524). Seu mecanismo de ação é
incorporar-se ao RNA viral, uma vez que é absorvido pela RNA polimerase e
parece evitar a revisão. Isso causa problemas de terminação de RNA mais tarde,
já que o nucleosídeo C alfa-nitrila não é exatamente o que o vírus está esperando
em seu genoma naquele momento e, portanto, a replicação viral é inibida.
Existem cinco ensaios clínicos em andamento. Tabela da Biocenter sobre
os ensaios clínicos que estão testando o Remdesvir.
Veja tabela abaixo
Remdesivir trials for COVID-19
Sponsor
|
Phase
|
No. of patients
|
Disease setting
|
Dose duration
|
Control
|
Primary endpoint
|
Location
|
Start date
|
Gilead
|
Ph III
|
600
|
Mild to moderate
|
5 or 10 days
|
Standard of care, open-label
|
Patients discharged by day 14
|
Multiple
|
March
|
Gilead
|
Ph III
|
400
|
Severe
|
5 or 10 days
|
No control, open-label
|
Normalization of fever and oxygen saturation for at least 24 hours
|
Multiple
|
March
|
China-Japan Friendship Hospital
|
Ph III
|
308
|
Mild to moderate
|
10 days
|
Placebo
|
Normalization of fever, respiratory rate, and oxygen saturation, and
alleviation of cough for at least 72 hours
|
Hubei
|
Feb. 12
|
China-Japan Friendship Hospital
|
Ph III
|
453
|
Severe
|
10 days
|
Placebo
|
Time to clinical improvement, measured on 6-point scale from discharge
to death
|
Hubei
|
Feb. 6
|
NIH
|
Ph II platform
|
394
|
Mild to severe
|
10 days
|
Placebo
|
Disease severity on 7-point scale from death to discharged with no
limitation on activity
|
Nebraska
|
Feb. 21
|
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RESUMO SINTÉTICO
Um Núcleo de Informação Hospitalar (NIH) tem um estudo de fase II de projeto adaptativo que já começou em Nebraska, com doses a serem alteradas de acordo com as leituras bayesianas ao longo do caminho. Existem dois estudos de fase III em andamento no Hospital da Amizade China-Japão em Hubei, duplo-cegos (ensaio clínico em dupla ocultação) e controlados por placebo (já que o placebo no que diz respeito à terapia medicamentosa, o padrão atual de atendimento) e a própria Gilead está iniciando dois ensaios abertos, um sem braço de controle e outro com um braço de comparação de tratamento padrão (não cego). Eles podem ler primeiro, dependendo de quando decolam, mas serão apenas leituras aproximadas, devido ao projeto de teste rápido e solto. Os dois testes de Hubei e o NIH adicionarão algum rigor ao processo.
Ha um inibidor de RNA polimerase (favipiravir) de Toyama,
(imagem), que está sendo testado na China. É um pensamento - um agente de amplo espectro desse tipo seria
o tipo de coisa a se tentar. Mas, infelizmente, pelo que posso ver, ele já se
mostrou ineficaz em testes in vitro. O julgamento humano que está
em andamento é honestamente o tipo de coisa que só aconteceria em
circunstâncias como a atual: uma epidemia em desenvolvimento com um novo
patógeno e nenhum padrão real de atendimento.Não se tem muita esperança para
este estudo, mas, como não há mais nada no momento, provavelmente deve ser
tentado.
Fig. Favipiravir
O uso de medicamentos
conhecidos na China (emdesivir
e a cloroquina) também indicaram serem eficazes in vitro. Essa questão já tratei acima e é surpreendente que mesmo as reais ações da cloroquina contra os parasitas da malária ainda não
foram completamente esclarecidas e wue também muito do que as pessoas pensavam que sabiam de seus efeitos na Covid estavam errados.
Existem vários outros medicamentos antivirais conhecidos sendo testados
na China, mas também não tenho muita esperança. Os inibidores da
neuraminidase, como o oseltamivir (mais conhecido como Tamiflu), foram testados contra a SARS e eram ineficazes; não há razão para
esperar nada em relação ao Covid-19, embora esses medicamentos sejam um
componente de alguns ensaios com coquetéis.
As terapias com protease do HIV,
como o darunavir, e a terapia combinada Kaletra estão em testes, mas isso
também é um tiro no escuro desesperado, já que não há razão específica para
pensar que eles terão essa inibição da protease contra o que esse novo vírus
tem a oferecer (e de fato, esses agentes também não ajudaram muito contra a
SARS). A combinação clássica de interferon / ribavirina parece ter tido alguma
atividade contra SARS e MERS, e está em dois ensaios do que posso ver. De
qualquer maneira, essa não é uma ideia terrível, mas também não é ótima: se sua
doença viral tem interferon / ribavirina como terapia de linha de frente,
geralmente significa que não há nada realmente bom disponível.
Também existem algumas outras idéias de inibidores de
protease reaproveitados por aí, como visto em um artigo. Este
artigo sugere que a protease TMPRSS2 é importante para a entrada viral no lado
das células humanas do processo, uma via que foi observada para outros coronavírus. E ressalta que existe um
inibidor aprovado (no Japão) para esta enzima (camostat), de modo que definitivamente valeria a pena um teste, provavelmente em
combinação com o remdesivir.
É sobre isso para as pequenas moléculas existentes, pelo que posso
ver. E os novos? Não prenda a respiração, é tudo o que posso
dizer. Um programa de descoberta de drogas do zero contra um novo patógeno
não é, como muitos leitores aqui sabem, um exercício
trivial. Como detalha outro artigo
da Bloomberg , muitos desses esforços foram realizados no passado (pequenas
moléculas e vacinas) que quando conseguiam alguma coisa positiva para parar a
epidemia, essa já havia passada. De fato, o remdesivir de Gilead já havia sido
descartado como uma terapia potencial para o Ebola.
Duas outras grandes áreas-alvo são a entrada viral (que envolve as
proteínas "spike" na superfície do vírus e a proteína ACE2 nas
células humanas) e a replicação viral. Para o primeiro, vale a pena notar
rapidamente que a ACE2 é tão diferente da proteína da ECA mais familiar que
nenhum dos inibidores da ECA cardiovascular faz nada com isso. E o
objetivo desses últimos mecanismos é como o remdesivir foi desenvolvido como um
possível agente do Ebola, mas como você pode ver, isso também levou
tempo. As telas fenotípicas também são perfeitamente razoáveis contra
patógenos virais, mas você precisará dedicar tempo e esforço a esse teste
antecipadamente, assim como em qualquer esforço fenotípico.
Um dos principais passos para qualquer rota é identificar um modelo animal. Embora os modelos animais de doenças infecciosas possam ser
extremamente bem traduzidos para a terapia humana, isso não acontece por acaso:
você precisa escolher o animal certo.
Os vírus em geral (e os coronavírus não são exceção) variam amplamente
em seus efeitos em diferentes espécies, e não apenas nas lacunas de pássaros /
répteis / humanos e similares. Não, você encontrará coisas nas quais até o
conjunto habitual de pequenos mamíferos está agindo de forma diferente um do
outro, com alguns deles nem mesmo ficando doentes. Esse vírus atual pode muito
bem ter passado por algumas outras espécies de mamíferos antes de aterrissar em
nós, mas você notará que os cães (para escolher uma) não parecem ter nenhum
problema.
Tudo isso significa que qualquer novo objetivo de novas substâncias
químicas contra o Covid-19 (ou qualquer novo patógeno) levará anos, e não há
maneira de contornar isso.
Esta se realizando também um esforço (veja aqui) para começar a encontrar ocorrências
de fragmentos para a protease viral. Isso
coloca pequenas moléculas em uma distribuição muito bimodal: você tem os
medicamentos existentes que podem ser reaproveitados e provavelmente estão
disponíveis no momento.
TERAPIAS COMPLETAMENTE NOVAS.
No outro extremo, para terapias completamente novas, temos as
perspectivas usuais de descoberta de medicamentos somente daqui a alguns anos e muito
dinheiro já está senfovinvestido com baixa taxa de sucesso.
A lacuna entre as medicações de prateleiras sme as novas terapias poderia, em teoria, ser preenchida por vacinas e terapias com anticorpos
(se tudo der muito, muito bem), mas isso tem vários problemas quee precisaria ser
tratados em um post separado.
Quando evidências empíricas são desnecessárias?
Como já dissemos no início desse texto, sabemos a mortalidade do coronavírus (dentre indivíduos que chegam ao
diagnóstico) é de 2-3%. Observem que esta é uma mortalidade menor que sepse ou
infarto do miocárdio. Sabemos que a força destrutiva desse vírus é sua
capacidade de propagação atacando o sistema de saúde dos países. Em colapso dos
sistemas a mortalidade sobe vertiginosamente por total falta de recursos,
pessoas, equipamentos para dar suporte de recuperação a uma massa de infectados
que invadem os sistemas de saúde.
Pela mortalidade, de 2 a 3% em condições normais de atendimento, a
COVID-19 não representa uma condição em que se justifique a violação do ônus da
prova científica. Se COVID-19 fosse o caso de dispensar evidências de
tratamento individual, abandonaríamos evidências em muitas outras doenças
agudas, cujos tratamentos são pautados na verdadeira demonstração de eficácia.
Portanto, aqueles que argumentam estarmos diante de uma situação em que
se faz necessário a perda da integridade científica, na escolha de tratamentos
individuais, estão confundindo as dimensões sistêmicas e individuais.
Evidências empíricas de um tratamento são desnecessárias quando leis da
natureza garantem a eficácia, independente de uma eventual comprovação
empírica. Estas são situações de “plausibilidade extrema”, exemplificadas pelo
paradigma do paraquedas, quando a lei da gravidade assegura a eficácia.
Ventilar um paciente com insuficiência respiratória extrema se encaixa nesta
situação.
Uma variante da plausibilidade extrema são condições sem eficácia
garantida da conduta, mas com prognostico negativo inexorável. Por exemplo,
quando temos um quadro clínico de fatalidade garantida, em algumas situações,
pode-se considerar a adoção de um tratamento empiricamente não comprovado. Uma ação de compaixão.
No entanto, esta conduta deve se restringir a tratamentos de efeito
intermediário garantido. Mesmo que não saibamos se no final das contas ele reduz mortalidade, sabemos, porcexemplo, que certo tratamento tem um efeito garantido nas trocas
gasosas ou circulatória. Este efeito intermediário é uma condição básica para
que um eventual efeito benéfico final se faça presente.
O caso do coronavírus não corresponde a condições de plausibilidade
extrema. Primeiro não temos uma doença de fatalidade inexorável, pelo
contrário. Segundo, hidroxicloroquina não tem um efeito intermediário
garantido.
Outro fator que não sabemos é o caráter do benefício: é prevenção de
morte, de complicações, rapidez de recuperação, controle de sintomas. Estamos
diante de uma pequena probabilidade de beneficiar e nem sabemos que tipo de
benefício consolidado.
Essa discussão não corre em prol da proteção da ciência. Serve para
protegermos nossa saúde, nossos irmãos doentes, nossa sociedade.
O estrago da ignorância
Não vivemos em tempos de uma segurança moderadamente reduzida, o
que temos é uma perceptível segurança
perceptível severamente afetada. A pandemia de coronavírus cedeu
o protagonismo para uma epidemia do
medo.
A percepção da realidade é alterada por um viés de confirmação voltado
para o pior cenário. Ao final do dia, o placar estatístico registra as piores
notícias, os piores países, o número de doentes, o número de mortes,
silenciando aqueles os que permanecem saudáveis, os que se curaram ou os países
de menor impacto da doença. A interpretação do passado é enviesada.
Já a predição do futuro tem esquecido que um intervalo de confiança que
contém os extremos do pessimismo e otimismo. A ciência da predição e tomada de
decisão probabilística deu lugar a decisões baseadas em medo.
Mesmo em situações não indicadas, preferimos usar máscaras que escondem
nossa expressão facial e nos ajudam a proteger contágio, mas perdemos a oportunidade de expressar um sorriso de
esperança e otimismo.
Não precisamos de hidroxicloroquina. Precisamos de um
remédio para a irracionalidade, pois esta tem impacto potencial mais escalável
do que o coronavírus.
A perda do bom senso pode ter um preço muito maior
do que pensamos. Esse é valor da ciência, nos lembrar do incompreensível valor
da incerteza e da ignorância.
Gilson Lima – gilima@gmail.com
ANEXO UMA TABELA QUE LISTA OS PROGRAMAS EM ANDAMENTO DE
NOVA VACINA PARA A COVID-19
Development programs for new COVID-19 vaccines
|
1
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 |
NOTAS
[1] ASC09 / ritonavir, lopinavir /
ritonavir, com ou sem umifenovir; ASC09 / oseltamivir, ritonavir / oseltamivir,
oseltamivir; Azvudine; Várias combinações de baloxavir marboxil / favipiravir e
lopinavir / ritonavir;
Várias
combinações de darunavir / cobicistate isoladamente ou com lopinavir /
ritonavir e timosina α1; Remdesivir; Metilprednisolona; O interferão alfa-2b
isolado ou em associação com lopinavir / ritonavir e ribavirina; Camrelizumabe
e timosina; Tocilizumab e, logicamente a Cloroquina ou
hidroxicloroquina
[2]
Savarino A; Boelaert JR; Cassone A; Majori G; Cauda
R - Efeitos da cloroquina nas infecções virais: um medicamento antigo contra
as doenças atuais?. Lancet Infect Dis. 2003; 3 :722-727.
[3] Joshi SR; Butala N; Patwardhan MR; Daver NG; Kelkar D. Opções
anti-retrovirais de baixo custo: regime ARV à base de cloroquina combinado com
hidroxiureia e lamivudina: uma nova terapia tripla econômica. J Assoc Phys India. 2004;
52 :597-598.
